"Генетика", 2022 г., № 10

“МЕНДЕЛЕВСКИЙ КОД” В ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ ШИРОКО РАСПРОСТРАНЕННЫХ МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

М.С. Назаренко*, А.А. Слепцов, В.П. Пузырев

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634050 Россия; e-mail: maria.nazarenko@medgenetics.ru

Феномен коморбидности между моногенными и многофакторными заболеваниями предполагает участие определенного общего числа генов и биологических путей в формировании предрасположенности к заболеваниям – “менделевский код”, который связывает каждое многофакторное заболевание с уникальной совокупностью менделевских локусов. В рамках “омнигенной” модели многофакторных заболеваний гены менделевских болезней могут представлять собой “коровые” гены, которые функционируют в клетках органов-мишеней патологии и участвуют в их патогенезе. Менделевские болезни можно использовать в качестве отправной точки для приоритизации локусов/генов, имеющих отношение к сложным признакам и заболеваниям. Этот подход был применен в данном обзоре на примере приоритизации генов в локусах, связанных с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатиями в результате широкогеномных ассоциативных исследований. Функциональная характеристика генов менделевских болезней в генетической структуре подверженности многофакторных заболеваний даст новые знания о “коровых” и “периферических” генах и их сфере компетенции. Анализ “менделевского кода” многофакторных заболеваний важно проводить с использованием мультиомного подхода, что позволит идентифицировать “драйверные” гены и биологические пути, связанные с развитием заболеваний.

DOI: 10.31857/S0016675822100058

МЕЖЛОКУСНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ CNV В ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ФЕНОТИПОВ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Е.О. Беляева*, И.Н. Лебедев

Большинство патогенетически значимых CNV, ассоциированных с нарушениями развития нервной системы, характеризуются неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Однако природа данных феноменов до настоящего времени остается нераскрытой. Как следствие это приводит к неопределенности прогнозов в семьях, имеющих пациентов с вариациями в числе копий ДНК, связанных с заболеванием, но унаследованных от условно здоровых родителей, что имеет принципиальное значение для медико-генетического консультирования. В данной статье обсуждаются доказательства вклада взаимодействий различных генетических вариаций в вариабельность клинических проявлений эффектов CNV при нервно-психических и интеллектуальных расстройствах.

DOI: 10.31857/S0016675822100022

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ CNV В ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА

А.А. Кашеварова*, Г.В. Дроздов, Д.А. Федотов, И. Н. Лебедев

Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634050 Россия; *е-mail: anna.kashevarova@medgenetics.ru

В обзоре рассматривается краткая история развития представлений о плейотропии, ее виды, анализируется распространенность плейотропных локусов в геноме человека, а также плейотропные варианты и гены внутри одной группы патологий (на примере нарушений психомоторного развития) и между заболеваниями разных систем органов. Приведены данные об ассоциации рождения ребенка с психическими отклонениями у женщины с невынашиванием беременности в анамнезе. Показана вовлеченность одних и тех же вариаций числа копий участков ДНК (CNV) в нарушения пренатального и постнатального развития. Обсуждается гипотеза о том, что данные CNV обладают плейотропными свойствами и проявляются той или иной патологией в зависимости от дополнительных модифицирующих факторов.

DOI: 10.31857/S0016675822100046

Х-СЦЕПЛЕННЫЕ CNV В ПАТОГЕНЕТИКЕ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ

Е.Н. Толмачева*, Е.А. Фонова, И.Н. Лебедев

В обзоре рассматриваются моногенные и хромосомные мутации, ассоциированные с Х-сцепленной умственной отсталостью. Описаны особенности развития клинического фенотипа в случаях различных мутаций. Основное внимание уделяется Х-сцепленным CNV – микроделециям и микродупликациям. Представлены наиболее часто встречающиеся у пациентов с умственной отсталостью хромосомные микроперестройки. Обсуждается модифицирующее влияние инактивации Х-хромосомы на фенотип носительниц Х-сцепленных мутаций. Рассматриваются проблемы интерпретации клинической значимости Х-сцепленных CNV.

DOI: 10.31857/S0016675822100095

РОЛЬ СПЛАЙСИНГА В ПАТОГЕНЕЗЕ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Н.А. Скрябин*, Д.И. Жигалина, В.А. Степанов

Несмотря на развитие технологий экзомного и полногеномного секвенирования и их рутинное использование при диагностике наследственных заболеваний, эффективность выявления патогенных генетических вариантов для методов на основе анализа ДНК составляет менее 50%. Одной из основных причин может являться неэффективность данных подходов при поиске генетических вариантов, ответственных за нарушение сплайсинга пре-мРНК. В этом обзоре рассматриваются результаты работ по поиску аномалий сплайсинга при наследственных орфанных заболеваниях с помощью РНК-секвенирования и возможности клинического применения данного метода.

DOI: 10.31857/S0016675822100083

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВРОЖДЕННОГО СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT

А.Е. Постригань^1,*, Н.П. Бабушкина¹, Л.И. Свинцова², И.В. Плотникова², Н.А. Скрябин¹

¹ Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634050 Россия; e-mail: postrigan.anna@medgenetics.ru
² Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634012 Россия

Синдром удлиненного интервала QT представляет собой редкое заболевание, обусловленное нарушениями работы ионных каналов сердца, основными проявлениями которого являются удлинение интервала QT на ЭКГ и желудочковые аритмии, которые могут стать причиной внезапной сердечной смерти в молодом возрасте. Диагностика и лечение данного синдрома представляют собой актуальную проблему, так как заболевание гетерогенно и для назначения эффективной терапии необходимо проведение молекулярно-генетической диагностики для точного определения типа этой патологии. В данном обзоре рассмотрены клинико-генетические особенности различных типов врожденного синдрома удлиненного интервала QT.

DOI: 10.31857/S001667582210006X

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ ЧУЛЫМСКИХ ТЮРКОВ С ХАКАСАМИ И КЕТАМИ ПО ДАННЫМ АУТОСОМНЫХ SNP И ГАПЛОГРУППАМ Y-ХРОМОСОМЫ

Л.В. Валихова^1,*, В.Н. Харьков¹, А.А. Зарубин¹, Н.А. Колесников¹, М.Г. Сваровская¹, И.Ю. Хитринская¹, О.В. Штыгашева², В.Г. Волков¹, В.А. Степанов¹

Исследована структура генофонда чулымских тюрков в сравнении с другими сибирскими популяциями по полногеномной панели аутосомных однонуклеотидных полиморфных маркеров и маркерам Y-хромосомы. Результаты анализа частот аутосомных SNP различными методами, сходства по составу гаплогрупп Y-хромосомы и YSTR-гаплотипов свидетельствуют, что генофонд чулымцев формировался при расселении тюркских групп с территории Хакасии и их смешении с местным автохтонным населением. Две доминирующие гаплогруппы Y-хромосомы у чулымцев и кластеры гаплотипов демонстрируют эффект основателя. Возраст их формирования полностью согласуется с данными об этногенезе чулымцев. Анализы состава генетических компонент и IBD-блоков на аутосомах свидетельствуют об их генетической близости с кетами, хакасами и томскими татарами. Совокупность полученных данных подтверждает представления о формировании генофонда чулымцев в результате смешения пришлого и коренного населения бассейна Чулыма.

DOI: 10.31857/S0016675822100113

ADAMTS1 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЕТСЯ В ЛИМФОЦИТАХ ИНДИВИДОВ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ ЭНДОГЕННЫХ ФОКУСОВ γH2AX И ЧАСТОТОЙ РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННЫХ МИКРОЯДЕР

С.А. Васильев^1,*, Р.Р. Савченко¹, А.А. Беленко¹, Н.А. Скрябин¹, А.А. Слепцов¹, В.С. Фишман², А.А. Мурашкина³, О.В. Грибова⁴, Ж.А. Старцева⁴, Е.С. Сухих^5,6, А.В. Вертинский^5,6, Л.Г. Сухих⁶, О.Л. Серов², И.Н. Лебедев¹

¹ Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634050 Россия; e-mail: stanislav.vasilyev@medgenetics.ru
² Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, 630090 Россия
³ Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск, 634050 Россия
⁴ Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, 634009 Россия
⁵ Томский областной онкологический диспансер, Томск, 634063 Россия
⁶ Национальный исследовательский Томский политехнический университет, Томск, 634050 Россия

Уровень спонтанных и радиационно-индуцированных повреждений ДНК в соматических клетках человека варьирует в зависимости от генетических и средовых факторов. Такая вариация может быть ассоциирована с транскрипционными изменениями в клетках, позволяя использовать уровень экспрессии генов в качестве маркеров индивидуальной чувствительности к мутагенному воздействию. Данное исследование было направлено на выявление и характеристику дифференциально экспрессирующихся генов (ДЭГ) в лимфоцитах индивидов с различным уровнем эндогенных фокусов белков репарации ДНК γH2AX и частотой радиационно-индуцированных микроядер (n = 37). Группа с низким уровнем фокусов характеризовалась 0.18 ± 0.02 фокусов γH2AX на клетку и частотой радиационноиндуцированных микроядер 155.78 ± 47.19‰. Группа с высоким уровнем фокусов характеризовалась 0.49 ± 0.07 фокусов γH2AX на клетку и частотой микроядер 78.44 ± 33.21‰. С помощью полнотранскриптомного анализа профиля экспрессии генов было выделено семь ДЭГ (ENST00000424415, CRNDE, ADAMTS1, ENST00000424084, EIF2A, PNPLA5, FRG2C) (FDR < 0.2). Поскольку металлопротеиназа межклеточного матрикса ADAMTS1 может активировать латентную форму TGFβ, а TGFβ вовлечен в радиационно-индуцированный клеточный ответ, в модельной системе на основании клеточной линии HeLa было изучено влияние дифференциальной экспрессии данного гена на транскрипционный профиль. Показано, что 29 из 160 выявленных ДЭГ вовлечены в апоптоз, репарацию ДНК, переход клеточного цикла из стадии G₂ в M и сигнальный путь TGFβ. Таким образом, ADAMTS1 может быть рассмотрен в качестве потенциальной мишени для противоопухолевой терапии.

DOI: 10.31857/S0016675822100125

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПОДВЕРЖЕННОСТИ КОМОРБИДНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО КОНТИНУУМА

И.А. Гончарова^1,*, Ю.А. Королева¹, А.А. Слепцов¹, Т.В. Печерина², В.В. Кашталап², В.П. Пузырев^1,3, М.С. Назаренко^1,3

¹ Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, Томск, 634050 Россия; e-mail: irina.goncharova@medgenetics.ru
² Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемерово, 650002 Россия
³ Сибирский государственный медицинский университет, Томск, 634050 Россия

Проанализирована генетическая структура подверженности коморбидности сердечно-сосудистого континуума (ССК) и оценена функциональная значимость генетических вариантов, ассоциированных с патологией. Показано, что с заболеваниями ССК ассоциированы rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3739998 (KIAA1462), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5), формирующие генетическую структуру подверженности к ИБС, осложненной ИМ независимо от наличия/отсутствия факторов риска. Генетические варианты rs626750 (MMP3/MMP12), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2) и rs2277698 (TIMP2) связаны с ишемической болезнью сердца ИБС и ИМ в зависимости от наличия факторов риска (АГ, ГХ и СД2). С ИМ без сопутствующих патологий ассоциированы rs3739998 (KIAA1462), rs1991401 (DDX5), rs2878771 (AQP2); с ИМ + АГ – rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5); с ИМ + АГ + ГХ – rs1333049 (CDKN2B-AS1), rs3765124 (ADAMDEC1), rs1007856 (ITGB5), rs626750 (MMP3/MMP12); с “синтропией ССК” – rs3739998 (KIAA1462), rs2277698 (TIMP2). Все SNPs, ассоциированные с заболеваниями ССК, являются cis-eQTL-локусами и влияют на экспрессию генов в тканях органов-мишеней ССК или изменяют аффинность транскрипционных факторов в результате потери или появления сайтов их связывания.

DOI: 10.31857/S0016675822100034

ЛАНДШАФТ АЛЬТЕРНАТИВНОГО СПЛАЙСИНГА В ДЕЦИДУАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

Е.А. Трифонова^1,2,*, М.М. Гавриленко¹, А.А. Бабовская¹, А.А. Зарубин¹, М.Г. Сваровская¹, Е.В. Ижойкина³, И.А. Степанов³, В.Н. Сереброва¹, И.Г. Куценко², В.А. Степанов¹

¹ Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра, Российская академия наук, Томск, 634050 Россия; e-mail: ekaterina.trifonova@medgenetics.ru
² Сибирский государственный медицинский университет, Томск, 634050 Россия
³ Областной перинатальный центр им. И.Д. Евтушенко, Томск, 634063 Россия

Альтернативный сплайсинг (АС) РНК – ключевой этап посттранскрипционной регуляции экспрессии генов, который обеспечивает пластичность транскрипции и контроль экспрессии изоформ РНК в данный момент времени в определенном типе тканей и клеток. Предположительно, этот механизм играет важную роль в развитии и функционировании плаценты. В исследовании проведено глубокое полнотранскриптомное секвенирование с детальным анализом событий альтернативного сплайсинга в децидуальных клетках (ДК) плацентарной ткани при физиологическом течении беременности. В децидуальных клетках идентифицированы 149067 событий АС, аннотированных в GENCODE v.26, в 20463 генах, из которых 4038 генов характеризовались десятью и более изоформами. Анализ реконструированной генной сети продемонстрировал высокую степень взаимодействий альтернативно сплайсированных генов и позволил выявить регуляторные связи, обеспечивающие координированную экспрессию большинства центральных генов, которые ассоциированы с инициацией и элонгацией трансляции у эукариот, а также модуляцией ангиогенеза и адгезии клеток, опосредованной DE-кадгерином. Полученные результаты подтверждают важность альтернативного сплайсинга, который существенно увеличивает транскрипционное разнообразие и представляет собой значимый механизм регуляции генов в децидуальных клетках. Следует отметить, что ряд генов, подверженных АС в ДК, ассоциирован с осложнениями беременности, в связи с чем представляется актуальным дальнейшее изучение данного механизма процессинга РНК в когорте пациенток с акушерской патологией.

DOI: 10.31857/S0016675822100101

Статьи, опубликованные только в Russian J. of Genetics, № 10 – 2022 г.

Association between Ca²⁺ Signaling Pathway-Related Gene Polymorphism and Age-Related Hearing Loss in Qingdao Chinese Elderly

J. Ren¹, Y. Sun², B. Dai³, W. Song⁴, T. Tan⁵, L. Guo¹, H. Cao⁶, Y. Wu¹, W. Hu², Z. Wang^7,8, D. Haiping^1,7,8

¹ Department of Epidemiology and Health Statistics, The College of Public Health of Qingdao University, Qingdao, Shandong, China
² Department of Endocrinology, Qilu Hospital of Shandong University (Qingdao), Shibei district, Qingdao, Shandong, China
³ Pingdu Municipal Center for Disease Control and Prevention, Pingdu, Qingdao, Shandong, China
⁴ Qingdao Maternal and Child Health and Family Planning Service Center, Qingdao, Shandong, China
⁵ The College of Public Health, Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences, Taian, Shandong, China
⁶ Department of Otorhinolaryngology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao, Shandong, China
⁷ Qingdao Municipal Center for Disease Control and Prevention, Shibei district, Qingdao, Shandong, China
⁸ Qingdao Institute of Preventive Medicine, Shibei district, Qingdao, Shandong, China
Correspondence to D. Haiping

Studies have revealed that Ca²⁺ is essential for normal hearing. This study explored the association between age-related hearing loss (ARHL) and Ca²⁺ signaling pathway-related gene polymorphism relating to CCKAR, PRKCA, CACNA1C, and TRPM1. Older adult residents of two communities in Qingdao, China, participated in this study. Participants aged 60 or above with ARHL were selected as the case group, each matched by age and sex to one control selected from the same community. All participants were measured for pure-tone air conduction thresholds using questionnaires. Binary logistic regression analyses were used to explore the association between the Ca²⁺ signaling pathway-related gene polymorphism and ARHL and estimate the odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (95% CIs). Multivariate logistic regression revealed that the correlation between rs17846984 in the CCKAR codominant (OR = 0.607, 95% CI: 0.380–0.971, P < 0.05) and superdominant (OR = 0.597, 95% CI: 0.375–0.952, P < 0.05) genetic model and ARHL was statistically significant; the correlation of rs2286674 in the PRKCA codominant (OR = 0.616, 95% CI: 0.397–0.956, P < 0.05), dominant (OR = 0.654, 95% CI: 0.434–0.987, P < 0.05), and superdominant (OR = 0.647, 95% CI: 0.427–0.979, P < 0.05) genetic models with ARHL was statistically significant; the correlation of rs61687889 in the PRKCA codominant (OR = 0.572, 95% CI: 0.340–0.961, P < 0.05) and dominant (OR = 0.616, 95% CI: 0.381–0.997, P < 0.05) genetic models with ARHL was statistically significant; the correlation of rs216008 in the CACNA1C codominant (OR = 0.549, 95% CI: 0.338–0.889, P < 0.05; OR = 0.425, 95% CI: 0.209–0.864, P < 0.05), additive (OR = 0.624, 95% CI: 0.445–0.874, P < 0.01), and dominant (OR = 0.521, 95% CI: 0.328–0.829, P < 0.01) genetic models with ARHL was statistically significant. CCKAR, PRKCA, and CACNA1C gene polymorphism is significantly associated with ARHL. Further study including more samples is required to explore the interactions between gene and lifestyle factors.

DOI: 10.1134/S1022795422100076