К 50-ЛЕТИЮ ЖУРНАЛА «ГЕНЕТИКА»
ОТ ХРОМОСОМНОЙ ТЕОРИИ К МАТРИЧНОМУ ПРИНЦИПУ
Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра генетики и биотехнологии, Санкт-Петербург 199034; e-mail: ingevechtomov@gmail.com
Матричный принцип, сложившийся на базе хромосомной теории наследственности, претендующий на роль универсальной парадигмы современной биологии, рассматривает с единых позиций механизмы наследования и различных типов изменчивости. Матричные процессы I рода (МП I) оперируют с линейными матрицами – ДНК, РНК. МП II оперируют с пространственными, или конформационными матрицами белковой природы. МП II основаны на изменении и воспроизведении пространственной структуры белков и не затрагивают их первичную структуру. Они вовлечены во многие патологические и адаптивные процессы в живых системах. Универсальные свойства МП I: неоднозначность и репарация (коррекция) характерны для всех трех стадий каждого матричного процесса - инициации, элонгации, терминации. Они характерны и для МП II. Неоднозначность и коррекция на стадиях инициации и терминации МП суть предпосылки их регуляции, изменение которой лежит в основе усложнения и прогрессивной эволюции живых систем
РЕГУЛЯТОРНАЯ ГЕНОМИКА – ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КОМПЬЮТЕРНЫЕ ПОДХОДЫ
1 Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск 630090; e-mail: kol@bionet.nsc.ru
2 Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск 630090;
e-mail: eignat@bionet.nsc.ru
Настоящий обзор посвящен описанию экспериментально-компьютерных подходов к исследованию механизмов регуляции транскрипции и организации регуляторных районов генов эукариот, включая: (а) изучение факторов, определяющих величину аффинности взаимодействия ТАТА-боксов к TBP (TATA-binding protein); (б) исследование закономерностей распределения маркеров хроматина и их вклада в уровень экспрессии генов; (в) изучение трехмерной структуры хроматина; (г) анализ влияния нуклеотидных замен на экспрессию генов с использованием методов ChIP-seq и DNase-seq в рамках полногеномных экспериментов. Показано, что именно экспериментально-компьютерным подходам принадлежит ключевая роль в формировании современных представлений о механизмах регуляции транскрипции и структурно-функциональной организации регуляторных районов, контролирующих этот процесс
ФУНКЦИИ КОРОТКИХ РЕГУЛЯТОРНЫХ РНК (PIРНК) И БЕЛКА PIWI У ДРОЗОФИЛЫ
Институт молекулярной генетики РАН, Москва 123182; e-mail: gvozdev@img.ras.ru
Короткие (25-35 нуклеотидов) регуляторные piРНК, вместе с РНК-связывающими белками семейства Piwi, составляют эволюционно консервативную систему, функционирующую главным образом в гонадах эукариот. Систему можно рассматривать как вариант механизма РНК-интерференции, в основе которого лежит узнавание мишени - РНК в результате комплементарных взаимодействий с piРНК. Варианты этой регуляторной системы функционируют как в клетках зародышевого пути, включая стволовые клетки, так и в окружающих соматических клетках ниши, обеспечивающих поддержание стволовых герминальных клеток и их дифференцировку. Одна из важных, но не единственная функция этой системы состоит в репрессии транспозонов, что гарантирует стабильность генома в клетках зародышевого пути. В настоящем обзоре сделан акцент на работах авторов обзора на фоне выдающихся мировых достижений в быстро развивающейся области исследований - “биологии piРНК” и функции белка Piwi
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К СОЗДАНИЮ ПРОМЫШЛЕННЫХ ШТАММОВ МИКРООРГАНИЗМОВ
Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, Москва 117545; e-mail:genetika@genetika.ru
Штаммы-продуценты микроорганизмов являются основой промышленной биотехнологии. Их свойства определяют экономические параметры производства. Для конструирования штаммов микроорганизмов используются методы рационального дизайна (метаболическая инженерия) и комбинаторные методы мутагенеза и отбора (лабораторная эволюция, адаптивная эволюция, белковый и геномный шафлинг). Часто используется комбинация этих методов. Современные штаммы обычно не содержат плазмид и маркёров лекарственной устойчивости. Все изменения вносятся в хромосому методами гомологичной и сайтспецифической рекомбинации. Сумму таких подходов называют рекомбиниринг. Экспрессия генов осуществляется на оптимальном уровне под контролем промоторов определенной силы, часто регулируемых. Знание полной геномной последовательности почти обязательное условие использования приемов метаболической инженерии. Биоинформатика оказывает существенную помощь в выборе ферментов, поиске нужных генов и метаболических реакций. Измерение метаболических потоков оказывает большую помощь при конструировании штаммов. Современный уровень науки позволяет конструировать в штаммах метаболические пути de novo для производства химикатов и биотоплива. В перспективе сырьем для микробиологической промышленности может стать углекислый газ, поэтому исследование фиксации СО2 ацетогенами и электрогенами перспективное направление исследований
ЭВОЛЮЦИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ГЕНОМА В НАДВИДОВЫХ СИСТЕМАХ: НА ПУТИ К РЕКОНСТРУКЦИИ ПРОЦЕССОВ СИМБИОГЕНЕЗА
1 Всероссийский НИИ сельскохозяйственной микробиологии, С.-Петербург, Пушкин 196608; e-mail: provorov@newmail.ru
2 Санкт-Петербургский государственный университет, С.-Петербург 199034
Бактерии образуют с эукариотическими организмами широкой круг симбиозов, изучение которых открывает возможность для реконструкции процессов симбиогенеза, обеспечивших преобразования свободноживущих микроорганизмов в клеточные органеллы. При экологически (условно) облигатных симбиозах наблюдается повышение размеров и усложнение структуры бактериальных геномов, связанное с обособлением контролирующих симбиоз областей в форме генных кластеров, островов или плазмид. При генетически (строго) облигатных симбиозах происходит редукция “несимбиотических” областей микробного генома, которая может начинаться с генов, кодирующих метаболические и регуляторные функции, и распространяется на гены, кодирующие матричные процессы. Для условно облигатных симбиозов характерен активный горизонтальный перенос генов между различными формами микро-симбионтов, а для строго облигатных внутриклеточных симбиозов – эндосимбиотический перенос генов между микросимбионтами и их хозяевами. Последний знаменует переход бактерий от функциональной (основанной на перекрестной регуляции генов) к структурной (основанной на рекомбинационных процессах) генетической интеграции с хозяевами, а в перспективе – и к полной ассимиляции ими микробных геномов. У α-протеобактерий этот эволюционный путь может приводить к формированию клеточных органелл, лишенных собственных геномов, но сохранивших протеомную и цитологическую индивидуальность на основе импорта продуктов, синтезируемых в цитозоле (гидрогеносомы, митосомы). Симбиогенная эволюция цианобактерий может завершаться утратой возникших из них пластид при сохранении хозяином значительной части их генома в ядерных хромосомах
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РЕПРОГРАММИРОВАНИЕ КЛЕТОК: НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ДЛЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
1 Институт общей генетики им. Вавилова РАН, 119991 Москва, e-mail: sl_kiselev@yahoo.com
2 Центр Сколтеха по исследованию стволовых клеток, Москва
Установление функций генов и развитие современных технологий генетических манипуляций предоставило возможность использования генетического репрограммирования для изменения клеточной специализации Применяя набор генов, кодирующих транскрипционные факторы плюрипотентного состояния, можно репрограммировать любую клетку взрослого организма в эмбриональное состояние, индуцировать в ней плюрипотентность. Такие репрограммированные клетки получили название индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), и они способны заново пройти весь путь онтогенетического развития. Это открывает новые возможности в области изучения фундаментальных механизмов биологии развития, изучения формирования специализированных клеточных типов и всего организма. иПСК, находясь в культуре, могут неограниченно долго сохраняться не трансформированными и допускают проведение генетических манипуляций при сохранении свойства плюрипотентности. Такое уникальное сочетание свойств делает их привлекательным инструментов для изучения различных патологий и поиска способов их лечения. В представленном обзоре мы рассмотрим основные фундаментальные и практические аспекты биологии иПСК
CОЧЕТАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГУМАНИТАРНЫХ (КРОСС-КУЛЬТУРНЫХ) МЕТОДОВ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА, ВОВЛЕЧЕННЫХ В ПРОЦЕСС АДАПТАЦИИ К ЭВОЛЮЦИОННО НОВЫМ ФАКТОРАМ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
1 Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва 119991; e-mail: borinskaya@vigg.ru
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, кафедра генетики, Москва 119899
Расселение человека с африканской прародины сопровождалось культурной и генетической адаптацией к новым условиям среды обитания (климат, инфекции, диета). Ранее нами был впервые предложен подход к выявлению генов человека, предположительно вовлеченных в адаптацию к эволюционно новым факторам внешней среды, основанный на сочетании генетических и гуманитарых методов исследования. Чтобы найти как гены, вовлеченные в адаптацию, так и факторы среды, к которым происходит эта адаптация, мы попытались найти корреляции между популяционными частотами аллелей изучаемого гена и формализованными описаниями особенностей среды обитания этнических групп, приведенных в «Этнографическом Атласе» Дж. П. Мёрдока.
В данном обзоре мы суммируем наши данные по экспериментальному определению частот аллелей генов лактазы (LCT*), аполипопротеина Е (APOЕ) и алкогольдегидрогеназы (ADH1B) в популяциях России. На основе собственных данных, объединенных с публично доступными данными, мы сформировали карты общемирового распределения частот аллелей этих генов. Мы обнаружили корреляцию частот аллелей этих генов в популяциях с присутствием определенных факторов среды, в которой эти популяции обитают.
Мы подтвердили, что эволюционно молодой аллель LCT*-13910T, определяющий персистенцию лактазы и возможность употребления молока у взрослых, распространен в популяциях, для которых характерно молочное животноводство. Мы впервые показали при анализе 68 популяций, что частота предкового для человека аллеля APOE e4, влияющего на обмен липидов, выше в группах с высоким вкладом охоты и собирательства в хозяйство и получили данные, которые свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что отбор оперировал частотой аллеля е4, а частота аллеля е3 была менее важна для адаптации. Мы также впервые показали, что эволюционно молодой аллель ADH1B*48His, определяющий высокую скорость метаболизма этанола в ацетальдегид, представлен с высокой частотой в тех популяциях, в которых эндемичен филяриоз. Полученные данные указывают на возможную вовлеченность эндогенных субстратов гена ADH1B или их метаболитов в устойчивость к филярии и открывают новый путь в разработке лекарств к этому широко распространенному заболеванию человека
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОМОРБИДНОСТИ У ЧЕЛОВЕКА
1 Научно-исследовательский институт медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск 634050; e-mail: p.valery@medgenetics.ru
2 Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
3 Национальный исследовательский Томский государственный университет
В обзоре рассмотрена динамика представлений о феномене сочетания болезней (коморбидности) у человека. Представлен анализ генетических основ трех форм феномена: коморбидность (синтропии), «обратнаякоморбидность» (дистропии), а также коморбидность менделевских и многофакторных болезней. Приведены результаты собственного геномного ассоциативного исследования генетического профиля предрасположенности болезням сердечно-сосудистого континуума (ССК) – ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии (синтропия ССК), а также биоинформационный анализ общих генов и сетей молекулярных взаимодействий для двух (бронхиальная астма и туберкулез легких) редко встречающихся у одного пациента болезней (дистропия). Подчеркнута важность концепций «дизисома» и «сетевой медицины» в исследовании коморбидности. Обозначены перспективы геномных исследований коморбидности для классификации болезней и развития персонализированной медицины
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ ЭТНОГЕНОМИКИ: ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ И ОДНОРОДИТЕЛЬСКИЕ МАРКЕРЫ
1 Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Уфа 450054; e-mail: elzakh@mail.ru
2 Башкирский государственный университет, кафедра генетики и фундаментальной медицины, Уфа 450074; e-mail: seregtg@gmail.com
В настоящей работе проведен краткий обзор современного состояния этногеномики. Описаны основные крупные достижения в этой области, проведен небольшой исторический обзор и кратко рассмотрены методы и подходы, использующиеся в настоящий момент при изучении Y-хромосомы, митохондриальной ДНК и полногеномном анализе аутосомных SNPs